Bij de behandeling van oculaire hypertensie en open-kamerhoekglaucoom zijn monotherapie met de niet-selectieve β-blokker timolol, dan wel monotherapie met een prostaglandine-analoog de eerste keus behandeling. Timolol verlaagt de intraoculaire druk (IOD) gemiddeld met 27% (bij piekmeting) en de prostaglandine-analogen met ruim 30%. Bij gelijke toepasbaarheid (IOD-daling toereikend, geen contra-indicatie of intolerantie) gaat de voorkeur uit naar timolol omdat de kosten lager zijn. Alternatieven voor de monotherapie zijn de lokale koolzuuranhydraseremmers, andere β-blokkers en de α2-agonisten. Gemiddeld genomen bereikt men met deze middelen minder daling van de intraoculaire druk, maar de mate van drukdaling is bij elk van de middelen individueel bepaald. Het parasympathicomimeticum pilocarpine is door zijn relatief frequent optredende (lokale) bijwerkingen met de komst van de nieuwe glaucoommiddelen op de achtergrond geraakt; hun toepassing bij open-kamerhoekglaucoom is zeer beperkt. Evaluatie van het IOD-verlagend effect en de eventuele bijwerkingen van het voorgeschreven middel gebeurt in principe na 2–6 weken (bij erg hoge drukken en ernstige uitval van het gezichtsveld zonodig eerder).
Indien het middel niet aanslaat of bij onverdraagzaamheid wordt een andere monotherapie voorgeschreven. Lukt het niet om met een monotherapie voldoende daling van de intraoculaire druk te bereiken, dan is een combinatietherapie met twee geneesmiddelen uit verschillende groepen aangewezen. In principe combineert men middelen die als monotherapie wel een duidelijke drukdaling gaven, maar niet voldoende om de streefdruk te bereiken. Van sommige combinaties bestaan ook vaste combinatiepreparaten. Alle op de markt zijnde combinatiepreparaten bevatten een β-blokker. De vaste combinatie, met name bij de combinatie β-blokker en prostaglandine-analoog, werkt echter niet bij iedere patiënt even goed als de gescheiden toediening van afzonderlijke preparaten. De vaste combinatie is geschikt als men op dezelfde doseringsverhouding en toedieningsfrequentie uitkomt. De keuze is individueel bepaald. Als er meer dan twee lokale middelen nodig zijn om de streefdruk te bereiken, dan dient een andere therapievorm, zoals een laser- of operatieve behandeling, te worden overwogen. In uitzonderlijke gevallen kan een onderhoudsbehandeling met oraal acetazolamide uitkomst bieden. Wanneer de aanwezigheid van conserveermiddel niet gewenst is door aangetoonde allergie, contra-indicaties of klinisch relevante bijwerkingen, kan men kiezen voor een conserveermiddelvrije oogdruppel.
Schema 1: Beslisboom voor therapie bij oculaire hypertensie en open-kamerhoekglaucoom
Gemodificeerde versie van: Terminology and guidelines for glaucoma. European Glaucoma Society, 3rd edition; 2008.
Behandeling
Diagnostiek
De diagnostiek van glaucoom berust op drie pijlers: meting van de intraoculaire druk (tonometrie), beoordeling van de oogzenuw door middel van fundoscopie (soms aangevuld met (stereo)fotografie of een andere wijze van beeldvorming) en gezichtsveldonderzoek (perimetrie). De diagnose glaucoom is gebaseerd op een reproduceerbaar gezichtsvelddefect met een daarbij passende afwijking aan de oogzenuw (de glaucomateuze excavatie van de papil).
De intraoculaire druk heeft in de diagnostiek van glaucoom een plaats als parameter voor de indicatie en evaluatie van het therapeutisch handelen. De intraoculaire druk is strikt genomen geen diagnostisch criterium: er kan immers ook sprake zijn van een normale-druk glaucoom. Bij het diagnosticeren en het behandelen van glaucoom dient men rekening te houden met het wisselen van de intraoculaire druk gedurende de dag, iets wat bij deze patiënten nog meer kan optreden dan bij mensen zonder oogproblemen. Deze wisseling vindt men door een zogenaamde dagcurve te maken. Meestal is de intraoculaire druk 's ochtends hoger dan 's middags, en verschillen tot ongeveer 4 mm Hg zijn normaal. Bij glaucoom gaat het om de hoogst gemeten druk in de curve, niet om het gemiddelde over de dag.
Drukverlaging
Het doel van de behandeling van glaucoom is te voorkomen dat de patiënt tijdens zijn leven beperkingen gaat ondervinden als gevolg van de gezichtsvelddefecten. De enige bewezen behandeling is het verlagen van de intraoculaire druk. Het gunstige effect van verlaging van de intraoculaire druk op het beloop van glaucoom is in een aantal grote klinische onderzoeken aangetoond. Het gaat hierbij om het verlagen van de intraoculaire druk zowel bij hoge-druk-glaucoom als bij normale-druk-glaucoom. Behandeling van glaucoom dient in principe door een oogarts te gebeuren.
Bij oculaire hypertensie met een intraoculaire druk boven 30 mm Hg wordt altijd met een behandeling begonnen; tussen 20 en 30 mm Hg is dat afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren. Bij manifest glaucoom behandelt men tot een bepaalde streefwaarde. Deze streefwaarde is onder meer afhankelijk van de initiële intraoculaire druk, de leeftijd, de mate van beschadiging en de snelheid van progressie. Bij glaucoom met weinig schade behandelt men tot een druk van ≤ 20 mm Hg waarbij de drukdaling dan minstens 20% is; in andere gevallen dient de streefdruk (beduidend) lager te zijn, bijvoorbeeld 15 mm Hg of nog lager. De intraoculaire druk kan verlaagd worden met medicatie, laserbehandeling of operatie.
Naast het concept van de streefdruk speelt ook de levensverwachting een rol in de overweging om wel of niet te behandelen. Bij een slechts matig verhoogde intraoculaire druk (bv. 5 mm Hg boven de streefdruk) gaan er niet zelden vele jaren voorbij voordat de gezichtsvelddefecten zo groot zijn dat ze beperkingen in het dagelijkse leven tot gevolg hebben. Een afwachtend beleid is bij een beperkte levensverwachting een reële optie.
Niet medicamenteuze behandeling
Een niet medicamenteuze behandeling om de intraoculaire druk te verlagen kan bestaan uit een laserbehandeling (lasertrabeculoplastiek) of een operatieve ingreep (trabeculectomie).
Medicamenteuze behandeling
Als medicamenteuze behandelingen zijn beschikbaar: de lokale toedieningsvormen met β-blokkers, prostaglandine-analogen, sympathicomimetica, parasympathicomimetica, koolzuuranhydraseremmers. Verder zijn de systemische toedieningsvormen van acetazolamide en mannitol. Een overzicht van glaucoommiddelen ingedeeld naar werkingsmechanisme is te vinden in tabel 1.
Bij de behandeling van oculaire hypertensie en open-kamerhoekglaucoom zijn monotherapie met de niet-selectieve β-blokker timolol, dan wel monotherapie met een prostaglandine-analoog de eerstekeusbehandeling. Timolol verlaagt de intraoculaire druk gemiddeld met 27% (bij piekmeting) en de prostaglandine-analogen met ruim 30%. Bij gelijke toepasbaarheid (IOD-daling toereikend, geen contra-indicatie of intolerantie) gaat de voorkeur uit naar timolol omdat de kosten lager zijn. Alternatieven voor de monotherapie zijn de lokale koolzuuranhydraseremmers, andere β-blokkers en de α2-agonisten. Gemiddeld genomen bereikt men met deze middelen minder daling van de intraoculaire druk, maar de mate van drukdaling is bij elk van de middelen individueel bepaald. Het parasympathicomimeticum pilocarpine is door zijn relatief frequent optredende (lokale) bijwerkingen met de komst van de nieuwe glaucoommiddelen op de achtergrond geraakt; hun toepassing bij open-kamerhoekglaucoom is zeer beperkt. De lokale toepassing van pilocarpine is ook geregistreerd voor de behandeling van nauwe-kamerhoekglaucoom.
Evaluatie van het IOD-verlagend effect en de eventuele bijwerkingen van het voorgeschreven middel gebeurt in principe na 2–6 weken (bij erg hoge drukken en ernstige uitval van het gezichtsveld zonodig eerder). Indien het middel niet aanslaat of bij onverdraagzaamheid wordt een andere monotherapie voorgeschreven.
Lukt het niet om met een monotherapie voldoende daling van de intraoculaire druk te bereiken, dan is een combinatietherapie met twee geneesmiddelen uit verschillende groepen aangewezen. In principe combineert men middelen die als monotherapie wel een duidelijke drukdaling gaven, maar niet voldoende om de streefdruk te bereiken. Van sommige combinaties bestaan ook vaste combinatiepreparaten. Alle op de markt zijnde combinatiepreparaten bevatten een β-blokker. De vaste combinatie, met name de combinatie β-blokker en prostaglandine-analoog, werkt niet bij iedere patiënt even goed als de gescheiden toediening van de afzonderlijke preparaten. De vaste combinatie is geschikt als men op dezelfde doseringsverhouding en toedieningsfrequentie uitkomt. De keuze is individueel bepaald.
Als er meer dan twee lokale middelen nodig zijn om de streefdruk te bereiken, dan dienen andere therapievormen, zoals een laserbehandeling of operatie, te worden overwogen. In uitzonderlijke gevallen kan een onderhoudsbehandeling met oraal acetazolamide uitkomst bieden.
Wanneer de aanwezigheid van conserveermiddel niet gewenst is door aangetoonde allergie, contra-indicaties of klinisch relevante bijwerkingen, kan men kiezen voor een conserveermiddelvrije oogdruppel.
Bij primair open-kamerhoekglaucoom is de initiële behandeling meestal medicamenteus. Wanneer maximaal getolereerde medicamenteuze behandeling niet voldoende drukdaling geeft, zijn een laserbehandeling (lasertrabeculoplastiek) of een operatie (trabeculectomie) de volgende stappen. Soms zijn er goede argumenten om primair voor een laserbehandeling of een operatie te kiezen. Bij secundair glaucoom richt de behandeling zich in eerste instantie op het onderliggende lijden (bv. uveïtis). Meestal ontkomt men er echter niet aan het glaucoom ook direct te behandelen. De behandeling van een acute glaucoomaanval bij eengesloten-kamerhoekglaucoom bestaat uit een iridotomie (laser) of iridectomie (operatief). Meestal wordt eerst geprobeerd de aanval medicamenteus te doorbreken met een pilocarpine-oogdruppel, acetazolamide-injectievloeistof, een β-blokker-oogdruppel en zo nodig mannitol-infusievloeistof. Acetazolamide moet bij een acuut glaucoom aanval parenteraal (intraveneus) toegediend worden om sneller effect te verkrijgen en tevens in verband met misselijkheid en braken. Ook bij een chronisch nauwe-kamerhoekglaucoom is een iridotomie meestal de eerste stap. De verdere behandeling kan medicamenteus (parasympathicomimetica en andere druppels), middels lasertherapie (perifere iridoplastiek) of operatief (cataractextractie, trabeculectomie) zijn. De behandeling van congenitaal glaucoom (juveniel glaucoom) is primair een oogdrukverlagende operatie. De β-blokker timolol en de prostaglandine-analoog latanoprostzijn beide geregistreerd voor een toepassing bij kinderen.
Geneesmiddelen bij glaucoom
Voor de behandeling van verhoogde intraoculaire druk kunnen verschillende groepen van geneesmiddelen worden toegepast. De meeste zijn bestemd voor de lokale behandeling.
Tabel 1: Glaucoommiddelen ingedeeld naar werkingsmechanisme.
β-blokkers |
Sympathicomimetica |
selectief (β1):
|
|
Niet selectief: |
Parasympathicomimetica |
|
|
Prostaglandine-analogen |
Koolzuuranhydraseremmers |
|
|
Combinatiepreparaten |
Overig |
|
|
* conserveermiddelvrije variant van deze lokale middelen beschikbaar. |
Werkzaamheid
β-blokkers
De niet-selectieve β-blokkers carteolol, levobunolol en timolol verlagen bij lokale toediening de intraoculaire druk met circa 25%, de selectieve β-blokker betaxolol verlaagt de intraoculaire druk met circa 20%. Drukverlaging door β-blokkers wordt veroorzaakt door remming van de kamerwaterproductie. De pupildiameter wordt door β-blokkers niet beïnvloed. Afhankelijk van het preparaat worden β-blokkers één- of tweemaal per dag toegediend. Relatieve contra-indicaties van β-blokkers zijn ernstige cardiovasculaire aandoeningen, acuut congestief glaucoom (met afsluiting van kamerhoek) en (een predispositie voor) astma/COPD. Betaxolol is een β1-selectieve β-blokker. Het heeft mogelijk minder nadelige invloed op de luchtwegweerstand en wordt daarom wel toegepast bij glaucoompatiënten met astma/COPD, maar een β-blokker is bij deze patiëntengroep geen middel van eerste keus. β-Blokkers in oogdruppels kunnen de werking en de bijwerkingen van systemisch toegediende β-blokkers versterken.
Parasympathicomimetica
De parasympathicomimetica zijn te verdelen in direct werkende cholinomimetica (carbacholine en pilocarpine) en indirect werkende cholinomimetica (cholinesteraseremmers, bv. fysostigmine). Parasympathicomimetica bevorderen de afvoer van kamerwater doordat contractie van de musculus ciliaris het trabekelsysteem opentrekt. Mogelijk verlagen deze middelen ook de uveosclerale uitstroom. De direct werkende parasympathicomimetica hebben een kortdurende werking en moeten daarom frequent worden gedoseerd (3 à 4×/dag). Pilocarpine wordt nog het meest gebruikt, dit middel verlaagt de intraoculaire druk met ruim 20%. Carbacholine instillatievloeistof wordt gebruikt tijdens oogoperaties, wanneer een nauwe pupil is gewenst. De werkingsduur van pilocarpine kan worden verlengd door als basis een gel te gebruiken, waardoor toediening eenmaal per dag mogelijk is. Een nadeel is dat een dergelijke gel wazig zien veroorzaakt. Doordat de gel gewoonlijk voor het slapen wordt aangebracht, leidt dit in de praktijk zelden tot problemen. Pilocarpine is niet alleen geregistreerd voor open-kamerhoekglaucoom maar ook voor gesloten-kamerhoekglaucoom.
Sympathicomimetica
Sympathicomimetica geven een drukverlaging (20-25%) enerzijds door een toename van de afvloed van kamerwater door het trabekelsysteem (β2) en mogelijk ook via de uveosclerale route (α2), en anderzijds door remming van de kamerwaterproductie (α2). Pupilverwijding (mydriasis) ontstaat bij gebruik van niet-selectieve sympathicomimetica door prikkeling van de musculus dilatator pupillae (α1). De selectiviteit van sympathicomimetica is slechts relatief, maar in therapeutische dosering hebben de selectieve α2-agonisten geen meetbaar stimulerend effect op α1- en β-adrenerge receptoren. Door de selectiviteit blijft mydriasis uit.Apraclonidineis een relatief selectieve α2-adrenerge agonist. Het is een krachtige verlager van de intraoculaire druk, maar door een relatief snel optredende tolerantie en het frequent optreden van allergische reacties is dit middel (in een concentratie van 0,5%) alleen geregistreerd voor kortdurende behandelingen (max. 1 maand), bijvoorbeeld ter overbrugging van de periode tot een operatie. Apraclonidine 1% is geregistreerd voor de behandeling van een tijdelijke drukstijging na een laserbehandeling of operatieve ingreep. Anders dan het verwante clonidine passeert apraclonidine niet of nauwelijks de bloed-hersenbarrière, waardoor het nauwelijks een effect heeft op de bloeddruk. Ook brimonidine behoort tot de relatief selectieve α2-adrenerge agonisten. Het geregistreerde indicatiegebied is breder dan dat van apraclonidine, omdat minder tolerantie zou optreden. Van brimonidine is een gering bloeddrukverlagend effect beschreven. Brimonidine wordt tweemaal per dag toegediend.
Koolzuuranhydraseremmers
Koolzuuranhydraseremmers zoals acetazolamide, remmen de productie van het kamerwater via het enzym koolzuuranhydrase. Acetazolamide (alleen in de orale vorm beschikbaar) is een sterke verlager van de intraoculaire druk. De systemische effecten beperken het indicatiegebied echter, uitzonderingen daargelaten, tot kortdurende behandelingen. Het belangrijkste systemische effect is de inductie van een metabole acidose. Dat maakt het middel bruikbaar voor de profylaxe of behandeling van hoogteziekte, waarbij de op grote hoogte optredende respiratoire alkalose gecompenseerd wordt door de door acetazolamide geïnduceerde metabole acidose. Brinzolamide en dorzolamide onderscheiden zich als lokaal toegediende koolzuuranhydraseremmers van systemisch toegediend acetazolamide doordat er als gevolg van de lagere dosering en geringe systemische resorptie geen veranderingen optreden in het zuur/base-evenwicht of in de elektrolytenhuishouding. Op basis van het werkingsmechanisme (remming van koolzuuranhydrase iso-enzym II) zijn ook cardiovasculaire of pulmonale bijwerkingen onwaarschijnlijk. Het drukverlagende effect is vergelijkbaar met dat van betaxolol (ca. 20%).
Prostaglandine-agonisten
Prostaglandine-agonisten, zoals bimatoprost, latanoprost, tafluprost en travoprost verlagen de intraoculaire druk door bevordering van de uveosclerale afvoer van kamerwater. Deze stoffen verlagen de intraoculaire druk met circa 30% en zijn sterker werkzaam dan de andere lokale glaucoommiddelen. Prostaglandinen zijn ontstekingsmediatoren. Mogelijk verklaart dat een van de bekendste bijwerkingen van de prostaglandine-agonisten, de lokale hyperemie/irritatie.
Overige middelen
Het osmotisch werkende diureticum mannitol verlaagt de intraoculaire druk door een vermindering van het glasvochtvolume. Het wordt intraveneus toegediend. Voor dit middel is de meest bekende indicatie bij glaucoom de behandeling van acuut glaucoom.
Tolerantie
Bij het gebruiken van oogdruppels om de intraoculaire druk te verlagen kan tolerantie voorkomen. Met tolerantie wordt bedoeld de vermindering van de werkzaamheid van een geneesmiddel na gebruik gedurende langere tijd. Van apraclonidine is gemeld dat het effect hooguit enkele maanden aanhoudt. Ook bij de β-blokkers is tolerantie beschreven. Exacte percentages zijn niet bekend. Desgewenst kan men de therapie tijdelijk staken en kijken wat de intraoculaire druk doet. Omdat het effect na staken nog enige tijd gedeeltelijk kan aanhouden dient men pas na enkele weken het effect van het staken te evalueren, als de ernst van het glaucoom dat tenminste toelaat. Stijgt de intraoculaire druk niet, dan is er sprake van tolerantie. Er kan dan echter ook sprake zijn van een onvoldoende therapietrouw of van een onjuiste druppeltechniek. De gevoeligheid kan na enige tijd staken weer toenemen (door herstel van de receptoren), zodat - na minimaal zes maanden - opnieuw het betreffende middel kan worden gebruikt in de behandeling.
Bijwerkingen
Patiënten bij wie de diagnose glaucoom wordt gesteld, kunnen op grond van verschillende redenen een verlies van kwaliteit van leven ervaren: de angst om blind te worden, functieverlies ten gevolge van de ziekte, onzekerheid over het aanslaan van de therapieën, bijwerkingen. De belasting van bijwerkingen van medicamenteuze therapie dient zorgvuldig te worden afgewogen tegen de beïnvloeding van het beloop van de aandoening. Alle oogdruppels kunnen lokale en systemische bijwerkingen geven. Verder kan bij alle middelen overgevoeligheid optreden. Deze overgevoeligheid kan zowel de stof zelf betreffen als het gebruikte conserveermiddel (meestal benzalkoniumchloride). Van een beperkt aantal middelen zijn ook preparaten zonder conserveermiddel beschikbaar (zie tabel 1). Door tijdens en direct na het indruppelen de traanbuis 1 tot 3 minuten dicht te drukken, wordt voorkomen dat de oogdruppel afvloeit naar de neus- of keelholte. Hierdoor kan het optreden van systemische bijwerkingen worden verminderd.
β-blokkers
β-Blokkers worden over het algemeen goed verdragen. Lokaal zijn er relatief weinig bijwerkingen, al treedt er onder andere een verminderde traansecretie op, waardoor een pre-existente krappe traanproductie symptomatisch kan worden. De meest voorkomende systemische bijwerkingen (incidenteel levensbedreigend) zijn verergering van een bestaand COPD, bradycardie en verergering van het hartfalen. Andere genoemde systemische bijwerkingen zijn moeheid en impotentie.
Koolzuuranhydraseremmers
De lokaal toegediende koolzuuranhydraseremmers brinzolamide en dorzolamide geven soms lokale irritatie of een allergische reactie. Zij hebben echter geen cardiovasculaire of pulmonale bijwerkingen. Wel treedt frequent een bittere smaakgewaarwording op. Bij het systemisch toegediende acetazolamide vindt men onder andere paresthesieën (met name tintelingen in de vingers), moeheid, maag-darmstoornissen, een toegenomen diurese en een verlaging van het kaliumgehalte van het serum. Het risico op hypokaliëmie neemt toe bij gebruik van diuretica die de kaliumuitscheiding bevorderen. Inherent aan de werking is een ernstige verstoring van de elektrolytenbalans, met name een hypochloremische acidose, een contra-indicatie. Verder zijn ernstige nier- of leverfunctiestoornissen, bijnierschorsinsufficiëntie en overgevoeligheid voor sulfonamiden contra-indicaties voor het gebruik van koolzuuranhydraseremmers.
Prostaglandine-agonisten
Bij de prostaglandine-agonisten zijn de bijwerkingen vooral lokaal. Naast een lokale hyperemie/irritatie, die (gedeeltelijk) van voorbijgaande aard is, zijn verder een irreversibele toename van de pigmentatie van de iris (vooral bij irissen met een gemengde kleur) en groei van de wimpers bekende bijwerkingen. Er zijn argumenten om terughoudend te zijn in het voorschrijven van middelen uit deze groep bij patiënten met uveïtis.
Sympathicomimetica
Bij de selectieve α2-adrenerge agonisten apraclonidine en brimonidine treedt een lokale irritatie of een lokale allergische reactie relatief vaak op. Daarnaast ziet men met enige regelmaat uiteenlopende systemische bezwaren. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige cardiovasculaire aandoeningen of depressies; apraclonidine en brimonidine mogen niet gecombineerd worden met MAO-remmers en tricyclische antidepressiva.
Parasympathicomimetica
Bij de parasympathicomimetica is het accommodatiespasme een direct uit het werkingsmechanisme voortvloeiende bijwerking. Hoofdpijn gelokaliseerd boven de ogen en meestal van voorbijgaande aard is de daaruit voortkomende klacht. Met name bij jonge mensen leidt het spasme ook tot een myopisatie en een gestoorde accommodatie. Pupilvernauwing is een bijwerking die optreedt door een directe werking van parasympathicomimetica op de musculus sphincter pupillae. Dit is met name hinderlijk bij cataract (maar de "stenopeïsche opening" kan dan ook juist gunstig uitpakken), bij maculadegeneratie en bij een eindstadium-glaucoom, als gevolg van de lagere retinale verlichtingssterkte. In therapeutische dosering treden systemische bijwerkingen relatief weinig op.
Aanbevolen literatuur
- CVZ. Niet geconserveerde oogdruppels. Amstelveen, 2002. CFH-rapport 02/09.
- Dumont K, Mardirosoff C, Tramèr MR. Efficacy and harm of pharmacological prevention of acute mountain sickness: quantitative systematic review. BMJ 2000; 321: 267-72.
- European Glaucoma society. Terminology and guidelines for glaucoma. 2nd ed. Savona: Dogma, 2003. http://www.oogheelkunde.org/uploads/4D/w6/4Dw6MftS95uSq8OajRtEDQ/EGS-2nd.pdf
- European Glaucoma society. Terminology and guidelines for glaucoma. 3rd ed. Savona: Dogma, 2008. http://www.eugs.org/eng/egs_guidelines.asp
- RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid; cijfers gezichtsstoornissen (prevalentie en incidentie) uit de VTV 2010.
- Webers CAB, Beckers HJM, Zeegers MP et al. The intraocular pressure-lowering effect of prostaglandin analogs combined with topical β-blocker therapy. A systematic review and meta-analysis. Ophthalmology 2010;117:2067–74.
Bron: Farmacotherapeutisch Kompas